行政院衛生署立金門醫院小兒科彭彥士主任 
台大醫院 外科部何明志醫師審稿

所謂的膽汁鬱積，特別是指很多疾病所共有的症候(在兒童，尤其是肝臟或膽管系統異常的疾病)；其定義是膽汁的正常生成或循環過程中，遭到異常干擾時 所表現的臨床症狀(黃膽、搔癢等)；顯微鏡下會看到肝臟組織有膽汁堆積並有肝細胞的發炎反應；血液檢查則可發現: 直接(或間接)型膽紅素跟膽鹽化合物濃度的同時不正常升高。值得一提的是，本文所指的膽汁鬱積和一般所謂的”黃膽”(單指膽紅素的增加)不同；如嬰兒生理性的黃膽、某些只影響膽紅素代謝的少數疾病，如Dubin-Johnson syndrome 和 Rotor syndrome…等。

引 發兒童膽汁鬱積的原因很多，通常可粗分為阻塞型和肝細胞型；其中阻塞型則根據病變的所在區分為肝內型和肝外型。表一說明了兒童常見引起膽汁鬱積的原因。臨 床上，很多膽汁鬱積的病人因為黃膽(直接型膽紅素的升高)求診，並且可偵測到閒接型膽色素跟膽鹽化合物同時上升(同時合併血氯濃度升高)。長期下來因為膽 汁排泄不良而有搔癢症、血脂肪異常(血膽固醇有時可高達4000mg/dL 以上)，以及因膽固醇不正常堆積皮層，而造成黃色瘤(Xanthomas)等。

長期的膽汁鬱積症最大的影響在肝臟對各類的營養素吸收利用 障礙，因而造成蛋白質-熱量營養不良症。對於醣類的代謝分解異常，容易使血糖忽高忽低；肝臟合成蛋白質的能力減少，而且環型側鏈氨基酸（aromatic amino acids）代謝變差，導致血中此類氨基酸濃度增加，進而使得腦中血清素(serotonin)增加，而血清素又是神經傳導物質的前驅物，因而容易產生肝腦病變。至於脂肪吸收方面，因肝細胞合成分泌膽鹽的能力變差，肝臟對腸肝循環回收膽酸能力變差，使得膽酸大量流失；再加上這些病人常有門 脈高壓，間接影響脂肪吸收不良，因此極容易有脂肪痢（steatorrhea）和脂溶性維生素吸收不良等症狀。而長期的脂溶性維生素不足，如維生素A 缺乏會造成夜盲、乾眼症及角質病變 (kerotopathy)；維生素D 缺乏會造成軟骨症；維生素E 缺乏會造成貧血及肌肉神經病變；維生素K缺乏會造成凝血功能障礙。礦物質的吸收障礙則可能有缺鐵性貧血(鐵缺乏)；感覺神經缺損、皮膚病變、免疫缺乏(鋅缺乏) ；骨生成不良；易骨折(鈣不足)等。

照顧兒童膽汁鬱積症的重點必須注意以下

1. 預防或治療蛋白質-熱量營養不良。

2. 補充各類營養素，包括維生素及礦物質，以預防缺乏症發生。

3. 降低發生低血糖，肝腦病變，與感染的發生。

4. 避免有毒物質如氨的產生。

5. 改善生長發育與生活品質。

6. 對於需要進行肝臟移植的病人，應盡量達到最好的營養狀態，以提高手術的成功率。

因此，對於膽汁鬱積病患的營養調配方面，我們建議熱量的攝取約為一般正常建議量的150%(對於嬰兒就是150Kcal/kg/day，其他年齡層則根據RDA建議攝取量而定)。而建議蛋白質攝取量維持在2-3 gm/kg/day，有的病例則根據臨床需求狀況提高到3.8 gm/kg/day。脂肪的攝取需以中鏈三甘油酯為主（佔總脂肪攝取量40-80%），因為中鏈三酸甘油酯不需經過膽鹽

乳糜化及胰解脂脢的輔助，可直接消化吸收進入肝門靜脈，適合膽汁鬱積病患，但宜由低量、並採少量多餐的方式開始添加。對於必需脂肪酸的攝取要足夠，亞麻油酸應佔總熱量攝取的 2-3%。維生素方面：水溶性維生素可以標準劑量之綜合維他命補充，但是脂溶性維生素(維生素A、D、E、K)則因寶寶的特殊吸收狀況，需要另外適時補充 並定期監測評估(參考表二)。礦物質方面，針對膽汁鬱積的病人則建議額外補充鋅(1-2 mg/k/day)、鈣(225-1000 mg/k/day) 、磷(25-50 mg/k/day) 、鐵(3-5 mg/k/day)等。除了補充各類不足的營養素外，其他針對膽汁鬱積症使用的藥物包括促進膽汁排泄的Ursodeoxycholic acid(UDCA)、Phenobarbital (Luminal)，及可以減少血脂肪異常及膽汁吸附的Cholestyramine (Questran)等藥物，需視臨床症狀根據醫師的建議使用。

隨著醫學的進步，對包含膽道閉鎖等所引起的膽汁鬱積症病人，除了初步手術 與併發症處理的改善，已經有愈來愈多的病童存活下來。本文希望藉由對這類病人在營養評估與照顧方面水準的提昇，能改善他們的生活品質，預防營養素缺乏症於 未然，使更多病童能達到正常小朋友的生活品質；或是儘量達到換肝手術的標準，以進一步提高整體存活率，使「小黃瓜」們能重拾彩色的人生。

 

進行性肝內膽汁滯留簡介

台大醫院小兒部主治醫師 陳慧玲

很多人都知道，新生兒出現黃疸是很常見的情形，稱為 「生理性黃疸」，通常過了一兩周會自行痊癒。然而很少人知道，當黃疸持續超過2周以上，尤其滿月時還有明顯的黃疸時，就不可掉以輕心了，這時可能代表寶寶 的肝膽系統有嚴重的疾病。有許多先天及後天的疾病，會造成黃疸，必須儘早診治。

肝臟負責將身體的許多代謝物處理後，從膽道分泌出去，並進 入腸道，由糞便排出，有如一個功能超強的大型工廠，兼具生產有用物質、垃圾處理以及資源回收的功能，當這個工廠的排泄出口，也就是肝外的膽道系統不通時， 黃疸就愈來愈高，這就是「膽道閉鎖」症，「膽道閉鎖」症的寶寶必須接受葛西式手術，將肝臟與腸道接通，黃疸才能順利排出。除了膽道閉鎖外，肝內膽汁滯留 （或稱膽汁鬱積）也是造成嬰兒黃疸的一大原因。這種疾病一開始是不需要手術治療的，因為這是肝臟細胞本身的病變，並非膽管不通的問題。過去通常以”新生兒 肝炎”通稱，新生兒肝炎中約有一半是因巨細胞病毒(CMV)引起，除了巨細胞病毒感染外，有十數種先天性遺傳的代謝疾病都會造成類似的症狀。由於每一種單 一的疾病發生率都不高，診斷非常困難。過去對於這樣的病的原因所知不多，大眾對於這樣的疾病也從未聽過，使得父母家人非常憂慮。得到新生兒肝炎的寶寶，幸 運的有80%在六個月內會漸漸痊癒，但有些寶寶肝臟漸漸硬化，黃疸越來越嚴重，慢慢在一兩歲以後失去功能，或演變成慢性肝硬化，造成生長的遲緩，以及其他 種種併發症的發生，甚至有些家族內有不只一名以上的孩子因為黃疸而早夭，令許多家庭心痛。

近年由於醫學的進展及人類基因密碼逐漸破解，對 於這些遺傳性的黃疸病有了很大的突破，從1998年起陸續有五個以上的黃疸基因以及致病機轉被發現，使這些過去如同”孤兒”的病患出現一現曙光。從歐美及 阿拉伯國家的一些近親通婚的大家族中，發現有不少兒童的黃疸性肝病出現的情形，因此找到了這些重要的基因，這些病人由於基因的缺陷使肝細胞的膽汁排泄功能 出了問題，造成病變，以致於肝臟慢慢硬化或壞死，這一群的疾病，通稱為”進行性肝內膽汁滯留症”。

肝內膽汁滯留 (PFIC)目前分為三型，第一型與第二型大多在嬰兒期發病，在出生後幾個月內就出現症狀，症狀和新生兒肝炎類似; 一般來說，第一型的病理變化較輕微，黃疸會時高時低，隨著肝臟成熟黃疸有時也會比較好，但是慢慢的肝臟還是會纖維化，另外，體重會比較輕，也容易會有腹瀉 的症狀。第二型病理變化較為嚴重，肝細胞出現腫脹的情形，疾病進展的速度也更快，常常黃疸會持續的進行，肝臟和脾臟腫大。病情嚴重的程度有個人的差異，第 一型和第二型的肝內膽汁滯留最快可能在一、兩歲，最慢在一、二十歲就有可能需要換肝。第三型肝內膽汁滯留發生的時間稍晚，從幾個月到幾歲不等，症狀一開始 可能先是漸漸的肝脾腫大，肝功能上升，這時可能難以察覺症狀，到後來才出現黃疸的現象，最後肝臟也會硬化。以上三種肝內膽汁滯留，除了黃疸外，過多的血中 膽汁酸刺激到皮膚，也會有產生嚴重的搔癢，影響生活品質。

肝內膽汁滯留目前的治療方式可分為三種：第一是藥物治療，目前第一型及第三型的 肝內膽汁滯留之外，均以Urso最為有效，第二型對藥物的反應尚不明；第二是手術治療，把多餘的膽汁從體外或是從腸道排出可以減緩疾病進行的速度，可適用 在第一及第三型；第三是肝臟移植，當肝硬化或肝衰竭已經到非常嚴重的地步就必須進行肝臟移植手術，適用於所有類型的肝內膽汁滯留。

如何診 斷肝內膽汁滯留：目前診斷的方式初步可以抽血檢驗肝功能、膽汁酸濃度以，病理切片及電子顯微鏡作為診斷的參考，當這些臨床的症狀符合肝內膽汁滯留的疾病的 時後，臨床便可診斷為肝內膽汁滯留症。如果要進一步鑑定是哪一個基因的位置發生病變的話，那就必須作基因診斷，基因診斷可能需要取病人的肝臟、血液以及父 母親的血液作檢查。這些疾病是一種自體隱性的單基因疾病，也就是由單一基因的變異所造成的。通常，一個基因包含兩個對偶基因，各來自父母；如果來自父母雙 方都有一個對偶基因的突變的話，那就會造成疾病，但是父母本身由於仍有一個正常的基因，因此並不會發病。基因診斷是要花費許多時間、人力、財力的工作；所 需的時間也在三至六個月以上，但是仍然有三分之一左右的病人雖然臨床診斷是肝內膽汁滯留，但是並沒有目前已知這三種基因的變異，他的病因可能是其他已知或 是目前仍然未知的基因變異所造成。

當確定了某一個病人的基因突變點之後，由於他是單一基因造成的疾病，因此下一胎出現同樣疾病的機會是可能四分之一。藉由這個已知突變點，那下一胎就有可能作產前檢查；如果第一胎並未發現基因變異位置，那麼第二胎就無法作產前檢查，但也有可能他並非由這種單基因變異所造成，因此復發率也沒有這麼高。

目前世界上做肝內膽汁滯留基因診斷的醫學中心極少，而診斷所花的時間很長，台大醫院目前已引進的基因診斷技術及膽汁分析，建立本土的遺傳性黃疸疾病資料，使 台灣的病童能受惠於與國際同步的最先進醫療照顧。台灣的國情很少近親通婚，因此家族中過去有人有同樣疾病的機會很少，而每一個病童的突變點都不同，這也是 診斷困難的原因之一。

照顧肝內膽汁滯留的小朋友和其他慢性肝臟疾病，如膽道閉鎖兒是非常類似(請參考兒童肝膽問題Q&A一書)， 一方面需要注意他們的營養，另外就是要避免過度搔癢而抓傷皮膚，再來就是要定期追蹤肝功能。對家長來說好的消息是，醫學研究時時都在進步，不斷的會有最新 的疾病知識以及治療方法出現；因此，密切與醫師配合，可以使病童的病情得到最好的控制。這些肝內膽汁滯留病童，需要長期的藥物及營養照顧，以及各種併發症 的預防與治療，當病情嚴重時，還需接受換肝手術，目前的活體換肝手術，成功率已達九成以上，對於這些過去診斷及治療都有困難的孩童，可說是一大福音。

國人近年由於肝炎防治觀念提昇，對成人的B型或C型肝炎都有廣泛的了解，但是對於兒童的肝病，尤其是這類膽汁滯留疾病仍然不太熟悉。當以下的警訊出現時，就 要注意孩了的肝臟是否出現問題：(1)1個月以上仍有黃疸，或任何年紀的孩子出現眼白泛黃的情形。(2)大便變白。(3)皮膚不明原因的發癢。(4)肝或 脾腫大。(5)家族中曾有人出現黃疸(例如母親在懷孕其黃疸或搔癢)。不論孩子的年紀大小，有這些現象出現時因儘速就醫，住院做詳盡的檢查，以免錯過治療 的時機。

 

『兒童肝膽疾病防治基金會講座特別演講』

此次兒童消化醫學會年會，於10月11、12日在台北馬偕醫院舉辦，由本基金會特別邀請到Suchy教授蒞臨演講，並與國內兒科醫師們交流

講題：PROGRESSIVE FAMILIAL INTRAHEPATIC CHOLESTASIS

進行性家族膽汁滯留症

演講者：Frederick J. Suchy, M.D., Professor and Chairman,

Department of Pediatrics, Mount Sinai School of Medicine,

New York, NY 10029, 美國肝臟學會會長

進行性家族性肝內膽汁滯留症 (Progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC) 是一群導因於膽汁分泌缺陷而伴隨各種臨床表現的遺傳疾病，膽汁滯留通常起始於嬰兒期或兒童早期，除非可以得到適當的治療，否則會終生持續或不斷的復發。基 因的缺陷已經在三種型態的進行性家族性肝內膽汁滯留症 (PFIC)被確認。

第一型進行性家族性肝內膽汁滯留症 (PFIC type 1)(Byler 氏症)的特徵是在出生後幾個月就有膽汁滯留性黃疸，吸收不良，及生長遲緩的現象。臨床上會出現嚴重的搔癢症,而且通常對一般的治療反應不佳，雖然實驗室檢查反映出嚴重的膽汁滯留，但γ-榖胺醯基生肽轉移酵素(γ-GT)及膽固醇的數值通常是正常的. 肝硬化常在兒童早期出現，膽道分流通常可改善搔癢症及減緩肝病變的進行，在第一型進行性家族性肝內膽汁滯留症的病人身上可找到FIC1基因的突變. 這個基因負責一種P型三磷酸腺苷酸酶 (P-type ATPase)，此酶是將氨磷脂 (aminophospholipids) 從細胞膜外葉轉移到細胞膜內葉所必需的. FIC1在腸道及膽道表現量較多, 在肝細胞就比較少. FIC1並不是膽酸的運輸分子, 但FIC1的突變與膽鹽的大量減少有關，特別是疏水性的膽鹽chenodeoxycholic acid 及lithocholic acid. 良性復發性肝內膽汁滯留症(BRIC)也是相同基因突變所造成的，我們實驗室的初步研究結果認為缺乏FIC1會造成腸內的膽酸吸收過多及膽汁分泌的減少。

第二型進行性家族性肝內膽汁滯留症 (PFIC type 2)是膽鹽排出幫浦(BSEP) 基因缺陷所引起的, 此基因與肝細胞小管膜上的膽酸運輸有關，在肝細胞內的膽鹽聚積會造成細胞的損傷，這個疾病在嬰兒期以膽汁滯留及巨細胞肝炎來表現，血清γ-榖胺醯基生肽轉 移酵素(γ-GT)是正常的, 會出現嚴重的搔癢症, 肝病變進展得比第一型進行性家族性肝內膽汁滯留症 (PFIC type 1)還快，雖然表現型和基因型間無顯著關聯，但病人的搔癢症及肝病變在膽道分流手術後似乎會有所改善。

第三型進行性家族性肝內膽汁滯留症 (PFIC type 3)，嬰兒期開始出現進行性膽汁滯留, 但γ-榖胺醯基生肽轉移酵素(γ-GT)會升高. 膽汁裡的磷脂質 (Phospholipid) 濃度會非常低. 肝臟切片顯示出門脈區擴大伴隨膽管的增生及栓塞., 最終會形成膽汁性肝硬化(biliary cirrhosis)。在這些病人身上發現MDR3基因的突變，此基因與肝細胞小管膜上的phosphatidylcholine運輸有關，因此膽管連續 暴露在疏水性的膽酸(hydrophobic bile acids)下,且膽酸的作用並沒有被磷脂質(Phospholipids)減弱. 會發生膽管的損害。以ursodeoxycholic acid來治療那些輕微突變而MDR3蛋白仍有部分活性的病人可能有效，與MDR3缺陷有關的疾病範疇還包括兒童較晚發生的膽汁滯留症，類似原發性膽道性 肝硬化或小管性原發性硬化膽管炎的成人膽管病變, 異接合子(heterozygotes)的懷孕期膽汁滯留，及肝內結石或膽結石症，在歐洲約有三分之一的病人有MDR3缺陷，在台灣僅有20%的高γ-榖 胺醯基生肽轉移酵素(γ-GT) 進行性家族性肝內膽汁滯留症(PFIC)之嬰兒有

MDR3缺陷, 顯示可能有其他的基因缺陷存在。