『兒童肝膽疾病防治基金會講座特別演講』

此次兒童消化醫學會年會，於10月11、12日在台北馬偕醫院舉辦，由本基金會特別邀請到Suchy教授蒞臨演講，並與國內兒科醫師們交流
 

講題：PROGRESSIVE FAMILIAL INTRAHEPATIC CHOLESTASIS

進行性家族性肝內膽汁滯留症 (Progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC) 是一群導因於膽汁分泌缺陷而伴隨各種臨床表現的遺傳疾病，膽汁滯留通常起始於嬰兒期或兒童早期，除非可以得到適當的治療，否則會終生持續或不斷的復發。基 因的缺陷已經在三種型態的進行性家族性肝內膽汁滯留症 (PFIC)被確認。

第一型進行性家族性肝內膽汁滯留症 (PFIC type 1)(Byler 氏症)的特徵是在出生後幾個月就有膽汁滯留性黃疸，吸收不良，及生長遲緩的現象。臨床上會出現嚴重的搔癢症,而且通常對一般的治療反應不佳，雖然實驗室檢查反映出嚴重的膽汁滯留，但γ-榖胺醯基生肽轉移酵素(γ-GT)及膽固醇的數值通常是正常的. 肝硬化常在兒童早期出現，膽道分流通常可改善搔癢症及減緩肝病變的進行，在第一型進行性家族性肝內膽汁滯留症的病人身上可找到FIC1基因的突變. 這個基因負責一種P型三磷酸腺苷酸酶 (P-type ATPase)，此酶是將氨磷脂 (aminophospholipids) 從細胞膜外葉轉移到細胞膜內葉所必需的. FIC1在腸道及膽道表現量較多, 在肝細胞就比較少. FIC1並不是膽酸的運輸分子, 但FIC1的突變與膽鹽的大量減少有關，特別是疏水性的膽鹽chenodeoxycholic acid 及lithocholic acid. 良性復發性肝內膽汁滯留症(BRIC)也是相同基因突變所造成的，我們實驗室的初步研究結果認為缺乏FIC1會造成腸內的膽酸吸收過多及膽汁分泌的減少。

第二型進行性家族性肝內膽汁滯留症 (PFIC type 2)是膽鹽排出幫浦(BSEP) 基因缺陷所引起的, 此基因與肝細胞小管膜上的膽酸運輸有關，在肝細胞內的膽鹽聚積會造成細胞的損傷，這個疾病在嬰兒期以膽汁滯留及巨細胞肝炎來表現，血清γ-榖胺醯基生肽轉 移酵素(γ-GT)是正常的, 會出現嚴重的搔癢症, 肝病變進展得比第一型進行性家族性肝內膽汁滯留症 (PFIC type 1)還快，雖然表現型和基因型間無顯著關聯，但病人的搔癢症及肝病變在膽道分流手術後似乎會有所改善。

第三型進行性家族性肝內膽汁滯留症 (PFIC type 3)，嬰兒期開始出現進行性膽汁滯留, 但γ-榖胺醯基生肽轉移酵素(γ-GT)會升高. 膽汁裡的磷脂質 (Phospholipid) 濃度會非常低. 肝臟切片顯示出門脈區擴大伴隨膽管的增生及栓塞., 最終會形成膽汁性肝硬化(biliary cirrhosis)。在這些病人身上發現MDR3基因的突變，此基因與肝細胞小管膜上的phosphatidylcholine運輸有關，因此膽管連續 暴露在疏水性的膽酸(hydrophobic bile acids)下,且膽酸的作用並沒有被磷脂質(Phospholipids)減弱. 會發生膽管的損害。以ursodeoxycholic acid來治療那些輕微突變而MDR3蛋白仍有部分活性的病人可能有效，與MDR3缺陷有關的疾病範疇還包括兒童較晚發生的膽汁滯留症，類似原發性膽道性 肝硬化或小管性原發性硬化膽管炎的成人膽管病變, 異接合子(heterozygotes)的懷孕期膽汁滯留，及肝內結石或膽結石症，在歐洲約有三分之一的病人有MDR3缺陷，在台灣僅有20%的高γ-榖 胺醯基生肽轉移酵素(γ-GT) 進行性家族性肝內膽汁滯留症(PFIC)之嬰兒有MDR3缺陷, 顯示可能有其他的基因缺陷存在。